精鼎医药专家谈药物临床研发的质量把控

2022-2023年对于全球制药行业来说是比较有挑战的年度，但从美国FDA2023年批准上市的55个创新药数量来看，已是过去十年以来FDA批准数量第二多的年份，其中不乏一些是中国的Biotech开发的产品，可见药物研发的机遇和挑战是共存的。精鼎医药分析近年来影响药品上市的众多因素时，认为如何确保临床研究的执行能够满足国际的质量标准应该是未来国内企业做国际开发时需要重点考量的因素之一。精鼎医药项目质量与风险管控专家张燕燕女士针对药物临床研发的质量为业界同仁分享相关经验和案例。

临床试验的质量控制是临床试验的重要环节，直接关系到产品最终能否顺利获批。最近几年，我们可以看到越来越多的国外药监机构到中国的临床研究中心核查，精鼎医药从去年到现在也是参加了几次FDA的核查，最终也是得到了比较满意结果，我在这里分享一下精鼎医药如何做好临床试验的质量把控。

质量管理体系是一个公司进行质量控制的基础，精鼎医药的质量管理体系分为四部分，一是标准操作程序，精鼎医药根据各个国家法规和GCP的要求制定了完备的SOP，作为公司的质量管理框架，这也是质量管理体系的标准和基石；二是根据SOP框架制定的一系列指标，利用可视化数据展示工具Dashboard进行分析，发现实施过程中比较薄弱、或者容易发生偏移的地方；三是根据分析结果制定质量保证计划，对容易发生问题的环节进行监视；四是根据发现的问题制定改进的措施，从而改善整体的质量管理框架。可以看到，我们的质量管理体系是不断监控、修复和改进的循环的体系，以保证高质量地实施临床试验项目。

图1 精鼎医药的质量管理体系

基于这个质量管理体系，精鼎医药分为很多质量管理团队来执行，从全球来看，精鼎医药的质量管理团队大约有几百名同事，分别在Quality Assurance、Quality  Management System Oversight、Technology & Data Quality Management、Enterprise Analytics Intelligence、Data Protection & Privacy，以及我所在的部门——Project Quality & Risk Management（项目风险与质量管理部门）。之所以要重点讲解项目风险与质量管理部门，是因为这个部门是精鼎医药作为CRO公司来说和其他CRO不同且独特的部门，这个部门由PQRL（Project Quality and Risk Lead）组成，其职责是把质量控制下放到项目层面，提供质量的专业知识，保证和维护试验中受试者的权益安全、数据完整以及法规依从。我们的主要工作一方面是主导整个试验的风险管理监测，通过发现风险指标的偏移，做一系列评估深度挖掘真正的问题所在，和项目组一起制定改进措施，可以在试验早期就能够监测到风险并减少质量问题的发生。当然在试验中会有一些不可控的因素，如果确实发生了一些质量问题，PQRL也会帮助项目组针对质量问题进行原因分析以及接下来的CAPA（Corrective Action and Preventive Action，纠正措施和预防措施）。此外，我们也会支持监察和核查，并回复试验中质量相关的问题。

可以看出，PQRL的重点任务是风险管理，ICH E6（R2）中提出了应当应用基于风险的质量管理体系，以保证受试者的权益和临床试验数据的质量，但在实际操作中，往往我们发现质量问题时已经非常晚了，很难做出应对措施，这也是质量管理的痛点。所以我们想通过把风险管理的流程从试验的一开始就嵌入项目组来发现和解决问题。基于这样的考量，精鼎医药引入了PQRL的模型，由PQRL来主导整个试验的风险管理，我们所有的试验都会分配PQRL的同事在项目中，这也就要求PQRL不仅要有风险管理的专业知识，还要对试验本身有相关认知，要和项目经理以及各个部门的负责人一起合作对整个试验进行风险管控并减少质量问题的发生，同时，PQRL也会做一系列的风险评估识别系统性风险，实现积极的缓解措施，增加精鼎医药与申办方的合作。

那么PQRL具体如何开展工作呢？首先，在试验开始阶段，PQRL会根据方案制定质量核心要素（Critical to Quality，CTQ），这是针对整个试验可靠性和有效性的关键数据和流程，一般和试验的首要、次要重点以及药品安全性相关，它决定了整个试验的成功与否。同时，PQRL也会对整个试验项目计划进行审查，如监察计划、方案违背计划、临床试验主文档计划、风险管理计划，基于这些，PQRL会对整个试验项目有一个充分的了解和认知，初步整理出项目的潜在风险。PQRL会基于潜在风险的列表与项目经理以及各个部门负责人讨论得出整个试验的风险列表、制定监测风险的指标，并针对每个风险点制定对应措施来避免风险转化成质量问题。在试验过程中，当PQRL监测到偏移情况时，会通过一系列评估深挖最根本的原因，从而制定应对措施。因此，整个试验过程中，PQRL对风险的监控是从始而终的。举例来讲，当一个试验的方案中试验人群是青少年，那么被分配到项目组中的PQRL会首先考虑青少年人群和成年人在知情同情的流程是不同的，由于试验持续时间可能在一年以上，这个青少年可能会从青少年成长为成年人，在这个过程中，如何确保充分知情，就会被识别为一个潜在风险，基于这个风险，我们会提出一些应对措施，如在试验中定期监测受试者的年龄数据，并重点标记接近成年的受试者以提醒CRA和研究者，防止没有及时进行知情同情，从而减少质量问题的发生。

为了更好地依从当地法规和ICH E6（R2）的要求来发现、管理并记录整个试验的风险管理，去年精鼎医药还研发了一个RACT（Risk Assessment & Categorization Tool）系统。这个系统经过了验证，并且有监测试验的功能，我们可以在系统中看到整个试验中如何进行风险管理，并且会实时更新每一个动作的状态，同时还可以参考其他试验的相关风险，也可以按照申办方的要求导出报告。

图2 RACT系统截图

总而言之，精鼎医药的项目风险管理是以质量管理体系作为基石，还有独特的PQRL将风险管理设置到项目组层面，把风险管控像DNA一样嵌入到试验项目中，同时还有完善的系统作为支持，从而实现从头到尾的全流程风险管控，以减少试验中质量问题的发生，为药物的成功上市保驾护航。

点击观看研讨会回放视频：策略和质量 – 成功进行全球开发的基石，了解更多相关内容。

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