加速细胞与基因疗法开发 | 具备主观能动性的开发者可在监管机构面对海量申请时加速审批

新的细胞和基因疗法（CAGT）申请正如潮水般地涌向世界各地监管机构。截至2022年底，全球总计有3000多个CAGT管线产品。所以不难想象，面对海量的新药申请，监管机构的审评工作量巨大。而在美国FDA，审评员人数的减少使得审评资源进一步紧张。

对此，前美国FDA肿瘤学卓越中心副主任、现精鼎医药首席医学官兼全球肿瘤学业务负责人Amy McKee博士分享了3个可帮助开发者突破监管瓶颈的重要策略。

将CMC准备工作做得更加充分

细胞与基因疗法公司通常会等待美国FDA的建议，以确保他们用于评估原料药和制剂的分析方法和质量标准是符合监管要求的。根据我的经验，开发者可以做更多的内部准备工作，以数据为基础呈现自己的论点，说明为什么所选参数在某个阶段是适合的且与他们的产品具备相关性。研究已获批产品是怎么做的可能会对申办方有所帮助。

CMC决策所采用的科学依据一直都很重要，特别是您向监管机构提交的产品具备一些创新性时，这些科学依据则变得尤为关键。有时，现有关键性数据或美国FDA的指导意见可能无法获得。在这种情况下，企业可能需要提供更多的证据来支持其分析方法和工艺步骤的有效性。

未能建立针对药效测定或生产工艺（或工厂）之间的可比性研究的充分的内部研究数据可能会导致高成本的延误，即便是在生物制品上市许可（BLA）的申请阶段也不例外。因此开发者最好能够获得关于科学质量和原理的外部意见，包括法规顾问和科学专家的专业建议。开发者常常可能会沉浸在他们的科学探索中，而审核和评估工艺路线往往也同样需要被重视。

在提交IND申请前，针对每一步验证或每一步生产工序向监管机构提供可靠的解释可有效化解这一风险。如果在最后一个步骤之前有六步，则需证明所有六个步骤都是合理的，而不仅仅是最后一步。

仔细审查您的临床开发计划

我建议客户在完全了解治疗前景可能如何变化的前提下做出保守的阶段性决定。除非一个产品表现出前所未有的、合理持久的疗效，否则临床开发可能比公司预期需要耗费更多的时间和成本。

例如，针对不危及生命的慢性疾病，美国FDA明确表示希望获得更多的后续随访数据。我们甚至在抗肿瘤产品中也看到了FDA这一监管趋势。最近，我们有一位客户对FDA要求他们提供超过三个月的长期疗效数据感到很惊讶，因为三个月是他们血液肿瘤试验评估主要终点的时间。实际上，监管机构希望了解使用这一疗法一年以上会对患者产生什么样的结果：他们希望有证据表明，对患者的获益可持续三个月以上。

在肿瘤治疗领域，获得上市许可的第一批CAGT产品确实对之前接受过很多治疗的患者带来了短期的结果改变。但监管机构越来越多地关注随着时间的推移，患者的风险获益会出现怎样的变化。

对于不会立即危及生命的疾病，如β地中海贫血或镰状细胞病，这种变化带来的影响会完全不同。对于这类疾病，现有的治疗手段包括重复输血等措施，这些措施会显著降低患者的生活质量。而细胞或基因治疗可能会消除患者对此类治疗的依赖。我们的目标是帮助患者延长寿命、提高生活质量，而不仅仅是为了获得短期的临床结果。

开发者须批判性地思考，其产品是否具备持久的疗效，从而使患者的需求得到了更好的满足。因为对于很多CAGT而言，治疗机会只有一次，不存在再治疗的可能。

站在监管的角度思考，在权衡利弊后做出谨慎决策

许多新兴公司需要在有限的资源下做出关键的开发决策。大家最关心两个问题：需要多长时间以及多少成本？有些开发者试图在每一步都只做到满足最低要求就可以了。但是，在监管机构没足够精力和开发者开展经常性的沟通并及时提供反馈建议时，企业需要确保自己的短期决策不会与长期目标形成差距或问题。当初看似从经济上考虑是一个低成本的选择，在未来可能会导致高成本的返工。

控制这一风险的方法之一是站在监管的角度考虑一下公司应该做什么。答案不一定是在每件事上都要花更多的时间和成本，而是预测一下监管会提出哪些问题，并确定回答这些问题所需提供的数据。这个换位思考过程可帮助您构建所需的数据资源。

在与客户的合作中，我们团队中来自前监管机构的专家通过会议的角色扮演和模拟审评，帮助公司完善了他们的论点。我们发现，通过这种有针对性的准备工作不但可以降低会议被延后的可能，还可以使得与监管的沟通互动更有价值、获益最大化。

监管者是科学家，为了让他们相信您做出了正确的选择，您须向他们展示您是如何一步一步做出重要决定的。为了证明在临床上评估CAGT是合理的，您须提供一个可以理解并有证据支持的假设。当我在监管机构工作时，我经常看到企业在审评员面前强调科学而忽视了支持他们主张所需的更基础的工作。美国FDA和其它监管机构已经积累了丰富的审核CAGT的经验，他们对新技术并不会过分乐观，他们希望所有基本的要求能首先被满足，并听取令人信服的论点。

欲了解更多文章内容，请查阅完整版《新药、新洞见：加速细胞与基因疗法开发》报告。

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